Экталуст^® (таблетки)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 10 мг содержит:

действующее вещество:: монтелукаст натрия 10,4 мг, в пересчете на монтелукаст 10 мг;

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат 50,0 мг, кроскармеллоза натрия 7,0 мг, магния стеарат 2,0 мг, маннитол 78,0 мг, масло касторовое гидрогенизирован- ное 2,0 мг, повидон К-30 10,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 50,6 мг;

состав пленочной оболочки: Опадрай белый 6,000 мг, в том числе: гипролоза (ги- дроксипропилцеллюлоза) 2,025 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 2,025 мг, тальк 1,200 мг, титана диоксид 0,750 мг.

Фармакодинамика

Цистеинил лейкотриены (LTС4, LTD4, LTЕ4) являются сильными медиаторами воспаления – эйкозаноидами, которые выделяются разными клетками, в том числе тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеинил лейкотриеновыми рецепторами. Цистеинил лейкотриеновые рецепторы 1 типа (CysLT1 –рецепторы) присутствуют в дыхательных путях человека (в том числе, в клетках гладких мышц бронхов, макрофагах) и других клетках провоспаления (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Цистеинил лейкотриены коррелируют с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При астме лейкотриен-опосредованные эффекты включают бронхоспазм, увеличение секреции слизи, повышение проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов. При аллергическом рините после воздействия аллергена происходит высвобождение цистеинил лейкотриенов из провоспалительных клеток слизистой оболочки полости носа во время ранней и поздней фаз аллергической реакции, что проявляется симптомами аллергического ринита. При интрана- зальной пробе с цистеинил лейкотриенами было продемонстрировано повышение резистентности воздухоносных путей и симптомов назальной обструкции.

Монтелукаст - высокоактивное при приеме внутрь лекарственное средство, которое значительно улучшает показатели воспаления при бронхиальной астме. Согласно био- химическому и фармакологическому анализу препарат с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами (вместо других фарма- кологических важных рецепторов дыхательных путей, таких как простагландиновые, холинергические или β-адренергические рецепторы). Монтелукаст ингибирует физио- логическое действие цистеиниловых лейкотриенов LTC4, LTD4, LTE4 путем связывания с CysLT1-рецепторами, не оказывая стимулирующего действия на данные рецепторы. Монтелукаст ингибирует с CysLT1 –рецепторы эпителия дыхательных путей, обладая тем самым одновременно способностью ингибировать бронхоспазм, обусловленный вдыханием цистеинил лейкотриена LTD4 у пациентов с бронхиальной астмой. Дозы мон- телукаста, равной 5 мг, достаточно для купирования бронхоспазма, индуцируемого LTD4. Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2-х часов после приема внутрь и может дополнять бронходилатацию, вызванную β2-адреномиметиками.

Применение монтелукаста в дозах, превышающих 10 мг в день, принимаемых однократно, эффективность препарата не повышает.

Кроме того, есть данные о некотором противовоспалительном действии монтелукаста.

Фармакокинетика

Всасывание

Монтелукаст быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. У взрослых пациентов при приеме натощак монтелукаста в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой в дозировке 10 мг, среднее значение максимальной концентра- ции в плазме крови (Сmax) достигается через 3 часа. Среднее значение биодоступно- сти - 64%. Значения биодоступности при пероральном приеме и Сmax не нарушаются при приеме пищи.

Распределение

Монтелукаст связывается белками плазмы крови более чем на 99%. Объем распре- деления монтелукаста в равновесном состоянии составляет в среднем 8-11 литров. Исследования, проведенные на крысах с радиоактивно меченым монтелукастом, ука- зывают на минимальное проникновение через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, концентрация меченого монтелукаста через 24 часа после введения была мини- мальной во всех других тканях.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. При использовании терапевтических доз концентрация метаболитов монтелукаста в плазме крови в равновесном состоянии у взрослых и детей не определяется.
Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что цитохромы Р450, 3А4, 2С8 и 2С9 участвуют в метаболизме монтелукаста. Согласно дальнейшим результатам исследований, проведенным in vitro в микросомах печени человека, терапевтическая концентрация монтелукаста в плазме крови не ингибиру- ет изоферменты цитохрома P450 CYP: 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 и 2D6.

Выведение

Период полувыведения монтелукаста у молодых здоровых взрослых составляет от 2,7 до 5,5 ч. Клиренс монтелукаста составляет у здоровых взрослых в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста, 86% от общего количества выводится через кишечник в течение 5 дней и менее 0,2% - почками, что подтверждает то, что монтелукаст и его метаболиты выводятся почти исключительно с желчью.
Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при при- еме внутрь доз свыше 50 мг. При приеме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий фармакокинетики не наблюдается. При приеме 10 мг монтелукаста в сутки наблюдается умеренная (около 14%) кумуляция активного вещества в плазме крови.

Особенности фармакокинетики у различных групп пациентов

Пол

Фармакокинетика монтелукаста у мужчин и у женщин сходна.

Возраст

При однократном приеме внутрь 10 мг монтелукаста, фармакокинетический про- филь и биодоступность сходны у пожилых и пациентов молодого возраста. Период полувыведения монтелукаста из плазмы крови несколько больше у пожилых пациентов. Коррекция дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.

Этническая принадлежность

Не выявлено различий в клинически значимых фармакокинетических эффектах у пациентов различных рас.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста, сопровождающееся увеличением площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно на 41% после однократного приема препарата в дозе 10 мг. Выведение монтелукаста у этих пациентов несколько увеличивается по сравнению со здоровыми субъектами (среднее время полувыведения – 7,4 часа). Изменения дозы монтелукаста для пациентов с печеночной недоста- точностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о характере фар- макокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Почечная недостаточность

Поскольку монтелукаст и его метаболиты не выводятся почками, фармакокинетика монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась. Корректи- ровка дозы препарата для этой группы пациентов не требуется.

Длительное лечение и профилактика бронхиальной астмы (включая предупрежде- ние дневных и ночных симптомов заболевания) у взрослых и детей старше 15 лет.

Лечение бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.

Профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Купирование дневных и ночных симптомов постоянных аллергических ринитов и сезонных аллергических ринитов у взрослых и детей старше 15 лет.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

• Детский возраст до 15 лет.

Препарат Экталуст® следует применять при беременности и в период грудного вскармливания, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциаль- ный риск для плода или ребенка.
Согласно имеющимся опубликованным данным проспективных и ретроспективных когортных исследований применения монтелукаста у женщин во время беременно- сти, у детей которых оценивались тяжелые врожденные пороки развития, не выяв- лено рисков, связанных с приемом препарата. Доступные исследования имеют ме- тодологические ограничения, включая малый объем выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несопоставимые группы сравнения.
Неизвестно, выделяется ли монтелукаст с грудным молоком. Поскольку многие ле- карственные препараты выделяются с грудным молоком, необходимо учитывать это при назначении препарата Экталуст® в период грудного вскармливания.

Препарат Экталуст® принимают внутрь, не разжевывая, с достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи.

Детям старше 15 лет и взрослым рекомендуется принимать 1 таблетку, покрытую оболочкой 10 мг в сутки.

Для лечения бронхиальной астмы монтелукаст следует принимать вечером. При лечении аллергических ринитов препарат можно принимать в любое время суток. При сочетанной патологии (бронхиальная астма и аллергический ринит) препарат следует принимать вечером.

Терапевтическое действие препарата Экталуст® на показатели, отражающие течение бронхиальной астмы, развивается в течение первого дня. Пациенту следует про- должать прием препарата Экталуст® как в период достижения контроля симптомов бронхиальной астмы, так и в период обострения заболевания.

Для пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, паци- ентов с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени, специального подбора дозы не требуется.

Препарат Экталуст® можно добавлять к лечению бронходилататорами и ингаляцион- ными глюкокортикостероидами (ГКС).

Препарат Экталуст® выпускается так же в форме жевательных таблеток 4 мг для ле- чения детей в возрасте от 2 до 5 лет и в форме жевательных таблеток 5 мг для лечения детей в возрасте от 6 до 14 лет.

В целом монтелукаст хорошо переносится. Побочные эффекты обычно бывают лег- кими и, как правило, не требуют отмены препарата. Общая частота побочных эф- фектов при лечении монтелукастом сопоставима с их частотой при приеме плацебо.

Дети в возрасте от 2 до 5 лет с бронхиальной астмой

В клинических исследованиях монтелукаста приняли участие 573 пациента в воз- расте от 2 до 5 лет. В 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом иссле- довании единственным нежелательным явлением (НЯ), оцененным как связанное с приемом препарата, наблюдавшимся у > 1 % пациентов, чем в группе пациентов, принимавших плацебо, была жажда. Различия по частоте данного НЯ между двумя группами лечения были статистически незначимыми.
В общей сложности 426 пациентов в возрасте от 2 до 5 лет получали лечение мон- телукастом в течение как минимум 3 месяцев, 230 — в течение 6 месяцев или более длительно, и 63 пациента — в течение 12 месяцев или более длительно. При более длительном лечении профиль НЯ не изменился.

Дети в возрасте от 2 до 14 лет с сезонным аллергическим ринитом

В 2-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением монтелукаста для лечения сезонного аллергического ринита приняли участие 280 пациентов в возрасте от 2 до 14 лет.
Монтелукаст принимался пациентами 1 раз в день вечером и в целом хорошо перено- сился, профиль безопасности препарата был схожим с профилем безопасности плаце- бо. В данном клиническом исследовании не были зарегистрированы НЯ, которые бы расценивались как связанные с приемом препарата, наблюдались бы у >1% пациентов, принимавших монтелукаст, и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо.

Дети в возрасте от 2 до 14 лет с сезонным аллергическим ринитом

Профиль безопасности препарата у детей был в целом схожим с профилем безопас- ности у взрослых и сопоставим с профилем безопасности плацебо.
В 8-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании единственным НЯ, оцененным как связанное с приемом препарата, наблюдавшимся у >1% паци- ентов, принимавших монтелукаст, и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо, была головная боль. Различие по частоте между двумя группами лечения было статистически незначимым.
В исследованиях по оценке темпа роста профиль безопасности у пациентов данной воз- растной группы соответствовал ранее описанному профилю безопасности монтелукаста. При более длительном лечении (более 6 мес.) профиль НЯ не изменился.

Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с бронхиальной астмой

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с ана- логичным дизайном единственными НЯ, оцененными как связанные с приемом пре- парата, наблюдавшиеся у >1% пациентов, принимавших монтелукаст, и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо, были боль в животе и головная боль. Разли- чия по частоте данных НЯ между двумя группами лечения были статистически незна- чимыми. При более длительном лечении (в течение 2 лет) профиль НЯ не изменился.

Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с сезонным аллергическим ринитом

Монтелукаст принимался пациентами 1 раз в день утром или вечером и в целом хо- рошо переносился, профиль безопасности препарата был схожим с профилем безо- пасности плацебо. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях не были зарегистрированы НЯ, которые бы расценивались как связанные с приемом препа- рата, наблюдались бы у >1% пациентов, принимавших монтелукаст, и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо. В 4-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании профиль безопасности препарата был схожим с таковым в 2-недельных исследованиях. Частота возникновения сонливости при приеме пре- парата во всех исследованиях была такой же, как при приеме плацебо.

Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с круглогодичным аллергическим ринитом

Монтелукаст принимался пациентами 1 раз в день и в целом хорошо переносился. Профиль безопасности препарата был схожим с профилем безопасности, наблюдавшимся при лечении пациентов с сезонным аллергическим ринитом и при приеме плацебо. В данных клинических исследованиях не были зарегистрированы НЯ, которые бы расце- нивались как связанные с приемом препарата, наблюдались бы у >1% пациентов, прини- мавших монтелукаст, и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения сонливости при приеме препарата была такой же, как при приеме плацебо.

Обобщенный анализ результатов клинических исследований

Был проведен обобщенный анализ 41 плацебо-контролируемого клинического ис- следования (35 исследований с участием пациентов в возрасте 15 лет и старше; 6 исследований с участием пациентов в возрасте от 6 до 14 лет) с использованием утвержденных методов оценки суицидальности. Среди 9929 пациентов, принимав- ших монтелукаст, и 7780 пациентов, принимавших в данных исследованиях плаце- бо, был выявлен один пациент с суицидальной настроенностью в группе пациентов, принимавших монтелукаст. Ни в одной из групп лечения не было совершено ни од- ного самоубийства, суицидальной попытки или других подготовительных действий, указывавших на суицидальное поведение.
Отдельно был проведен обобщенный анализ 46 плацебо-контролируемых клини- ческих исследований (35 исследований с участием пациентов в возрасте 15 лет и старше; 11 исследований с участием пациентов в возрасте от 3 месяцев до 14 лет) для оценки неблагоприятных поведенческих эффектов (НПЭ). Среди 11673 пациентов, принимавших в этих исследованиях монтелукаст, и 8827 пациентов, принимавших плацебо, процент пациентов, имеющих как минимум один НПЭ, составил 2,73% среди пациентов, принимавших монтелукаст, и 2,27% среди принимавших плацебо; отношение шансов составило 1,12 (95% доверительный интервал [0,93; 1,36]).
Нежелательные явления, о которых сообщалось в период постмаркетингового при- менения препарата, перечислены в таблице ниже в соответствии с системно-орган- ными классами и специфическими нежелательными явлениями. Категории частоты были оценены на основе соответствующих клинических исследований.

Симптомы: Данных о симптомах передозировки при приеме монтелукаста пациентами с бронхи- альной астмой в дозе, превышающей 200 мг в сутки в течение 22 недель и в дозе 900 мг в сутки в течение 1 недели, не выявлено. Имеются сообщения об острой передози- ровке монтелукастом (прием не менее 1000 мг препарата в сутки). Клинические и ла- бораторные данные при этом свидетельствуют о соответствии профиля безопасности монтелукаста у детей профилю безопасности у взрослых и пожилых пациентов. Наи- более частыми нежелательными явлениями были чувство жажды, сонливость, рвота, психомоторное возбуждение, головная боль, мидриаз, гиперкинезы и боль в животе. Лечение: Лечение симптоматическое. Данных о возможности выведения монтелука- ста путем перитонеального диализа или гемодиализа нет.

Монтелукаст можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, тради- ционно применяемыми для профилактики и длительного лечения бронхиальной аст- мы и/или аллергического ринита. Рекомендуемая терапевтическая доза монтелукаста не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препа- ратов: теофиллина, преднизона, преднизолона, пероральных контрацептивов (этинил- эстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадина, дигоксина и варфарина.
AUC уменьшается у лиц, одновременно получающих фенобарбитал (примерно на 40%), однако коррекция режима дозирования монтелукаста таким пациентам не требуется.
В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст ингибирует изофермент CYP2C8 системы цитохрома Р450, однако при исследовании лекарственного взаи- модействия in vivo монтелукаста и росиглитазона (метаболизируется с участием изо- фермент CYP2C8 системы цитохрома) не получено подтверждения ингибирования монтелукастом CYP2C8-опосредованного метаболизма ряда лекарственных препа- ратов, в том числе, паклитаксела, росиглитазона, репаглинида.
Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом изоферментов CYP2C8, 2С9 и 3А4. Данные клинического исследования лекарственного взаимодей- ствия в отношении монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора как CYP2C8, так и 2С9) демонстрируют, что гемфиброзил повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4,4 раза. Совместный прием итраконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3А4, вместе с гемфиброзилом и монтелукастом не приводил к дополнительному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста. Влияние гемфиброзила на системное воздействие монтелукаста не может считать- ся клинически значимым на основании данных по безопасности при применении в дозах, превышающих одобренную дозу 10 мг для взрослых пациентов (например, 200 мг/день для взрослых пациентов в течение 22 недель и до 900 мг/день для взрос- лых пациентов в течение 22 недель и до 900 мг/день для пациентов, принимающих препарат в течение примерно одной недели, не наблюдалось клинически значимых отрицательных эффектов). Таким образом, при совместном приеме с гемфибрози- лом корректировка дозы монтелукаста не требуется. По результатам исследований in vitro не предполагается клинически значимых лекарственных взаимодействий с другими известными ингибиторами CYP2C8 (например, с триметопримом). Кроме того, совместный прием монтелукаста с одним только итраконазолом не приводил к существенному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.

Лечение бронходилататорами: монтелукаст можно добавлять к лечению пациентов, у которых бронхиальная астма не контролируется применением одних бронходилатато- ров. При достижении терапевтического эффекта (обычно после первой дозы) на фоне терапии препаратом Экталуст® дозу бронходилататоров можно постепенно снижать.
Ингаляционные ГКС: Лечение монтелукастом обеспечивает дополнительный тера- певтический эффект пациентам, получающим лечение ингаляционными ГКС. При достижении стабилизации состояния пациента возможно снижение дозы ГКС. Дозу ГКС нужно снижать постепенно, под наблюдением врача. У некоторых пациентов прием ингаляционных ГКС может быть полностью отменен. Не рекомендуется рез- кая замена терапии ингаляционными ГКС назначением препарата Экталуст®.

В исследованиях in vitro показано, что монтелукаст является потенциальным ингибитором изофермента CYP2C8, однако данные клинических исследований взаимодействия препарат – препарат, включающих монтелукаст и росиглитазон (предварительный субстрат представителя медицинских препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP2C8) показали, что дозы монтелукаста не ингибируют изофермент CYP2C8 in vivo. Следовательно, монтелукаст не оказывает заметного влияния на метаболизм препаратов, метаболизирующихся этим ферментом (например, паклитаксел, росиглитазон и репаглинид).

При приеме высоких доз монтелукаста (при 20- и 60-кратном превышении рекомендованной дозы для взрослых) наблюдается снижение концентрации теофиллина в плазме. Этот эффект не отмечается при приеме препарата в рекомендованных дозах по 10 мг в сутки.

Бронходилататоры: Экталуст® можно добавлять к лечению пациентов, у которых астма не контролируется применением одних бронходилататоров. При достижении терапевтического эффекта (обычно после первой дозы) на фоне терапии препаратом Экталуст® дозу бронходилататоров можно постепенно снижать.

Ингаляционные глюкокортикостероиды: Лечение препаратом Экталуст® обеспечивает дополнительный терапевтический эффект пациентам, получающим лечение ингаляционными глюкокортикостероидами. При достижении стабилизации состояния пациента возможно снижение дозы глюкокортикостероидов. Дозу глюкокортикостероидов нужно снижать постепенно, под наблюдением врача. У некоторых пациентов прием ингаляционных глюкокортикостероидов может быть полностью отменен. Не рекомендуется резкая замена терапии ингаляционными глюкокортикостероидами назначением препарата Экталуст®.

Эффективность монтелукаста для приема внутрь в отношении лечения острых приступов бронхиальной астмы не установлена, поэтому препарат Экталуст® в та- блетках не рекомендовано назначать для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациенты должны всегда иметь при себе препараты экстренной помощи для купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные β2-агонисты короткого действия). Не следует прекращать прием монтелукаста в период обострения брон- хиальной астмы и необходимости применения препаратов экстренной помощи для купирования приступов.

Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим не- стероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) не должны принимать эти препараты в период лечения препаратом Экталуст®, поскольку он, улучшая дыха- тельную функцию у пациентов с аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может полностью предотвратить вызванную у них НПВП бронхоконстрикцию. Дозу применяемых одновременно с препаратом Экталуст® ингаляционных ГКС мож- но постепенно снижать под наблюдением врача. Однако резкой замены ГКС препара- том Экталуст® проводить нельзя.

Снижение дозы системных ГКС у пациентов, получающих противоастматические средства, включая блокаторы лейкотриеновых рецепторов, сопровождалось в редких случаях появлением эозинофилии, сыпи, ухудшением легочных симптомов, карди- ологических осложнений и/или нейропатии, иногда диагностируемых как синдром Чарджа-Стросса (системный эозинофильный васкулит). Причинно-следственная связь развития этих нежелательных явлений с терапией антагонистами лейкотрие- новых рецепторов не была доказана, тем не менее, необходимо соблюдать осторож- ность и проводить соответствующее клиническое наблюдение при снижении дозы системных ГКС у пациентов, принимающих монтелукаст.

У пациентов, принимающих монтелукаст, были описаны психоневрологические нару- шения (см. раздел «Побочное действие»). Учитывая, что эти симптомы могли быть вы- званы другими факторами, неизвестно, связаны ли они с приемом монтелукаста. Врачу необходимо обсудить данное нежелательное явление с пациентами и/или их родителями/ опекунами. Пациентам и/или их родителями/опекунами необходимо объяснить, что в случае появления подобных симптомов необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

Данных, свидетельствующих о том, что прием монтелукаста влияет на способность управлять транспортными средствами или движущимися механизмами, не выявлено. Однако при применении препарата могут возникнуть такие побочные эффекты, как головокружение и сонливость. Ввиду этого, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе, требующей быстроты психомоторных реакций.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг.

По 7, 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхло- ридной или пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 1, 2, 3, 4 контурных ячейковых упаковки по 7 таблеток или по 2, 3 контурных ячейковых упаковки по 10 таблеток, или по 1, 2 контурных ячейковых упаковки по 14 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

При температуре не выше 25 °С во вторичной упаковке (пачке картонной). Хранить в недоступном для детей месте.